El segundo enfrentamiento de cuartos de final es Pachuca vs Santos, ambas escuadras se han visto las caras en fase de liguilla en 3 ocasiones, en cuartos de final, semifinal y en una final. El saldo es a favor de Pachuca que ha eliminado 2 veces a Santos, sin embargo Santos se impuso en la final del verano de 2001.

El primer enfrentamiento que tuvieron en fase de liguilla Pachuca y Santos fue en la final del Verano 2001, en aquella ocasión el cuadro de la Laguna se impuso 4-3 en el marcador global y así levantó el título de campeón.

Posteriormente en el Clausura 2007 se vieron las caras en los cuartos de final, los Tuzos avanzaron sobre Santos, en el global empataron 2-2, pero la mejor posición de Pachuca le dio el pase a la semifinal.

En la semifinal vencieron a Cruz Azul y en la final se enfrentaron al América, a quien también derrotaron y se coronaron campeones del Clausura 2007, levantando su quinto título en su historia.

El tercer enfrentamiento fue en la semifinal de la liguilla del Clausura 2014, en el marcador global terminaron empatados 4-4 y nuevamente la mejor posición de Pachuca le dio el pase a la final, misma que perdieron ante León.